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GMP確認(rèn)與驗(yàn)證:
制藥企業(yè)需要進(jìn)行的確認(rèn)與驗(yàn)證工作主要有：廠房與設(shè)施（含空氣凈化系統(tǒng)，壓縮空氣系統(tǒng)、制水系統(tǒng)等）確認(rèn)、生產(chǎn)設(shè)備和檢驗(yàn)儀器確認(rèn)；工藝驗(yàn)證、分析方法驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證及計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證等。
新版GMP明確了確認(rèn)和驗(yàn)證的定義，確認(rèn)和驗(yàn)證的范圍和程度要通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定，并要用文件確定下來(lái)；驗(yàn)證和確認(rèn)不是一次行為，是持續(xù)進(jìn)行的，并遵循一定的生命周期。
GMP確認(rèn)含義
GMP確認(rèn)（Qualification）是證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運(yùn)行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。就是說(shuō)要用文件和記錄的形式證明廠房、設(shè)施、設(shè)備得到滿足的認(rèn)定，確認(rèn)可以在實(shí)際或模擬的使用條件下進(jìn)行，它強(qiáng)調(diào)的是結(jié)果的正確性。十萬(wàn)級(jí)潔凈度的環(huán)境是否能滿足生產(chǎn)的需要，是要對(duì)生產(chǎn)過(guò)程來(lái)確認(rèn)的。新版GMP規(guī)定企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)。
GMP驗(yàn)證含義
GMP驗(yàn)證（Validation）是證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。就是說(shuō)要用文件和記錄的形式證明操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)已達(dá)到要求的認(rèn)定。驗(yàn)證的認(rèn)定方式可以包括如變換方法計(jì)算、將新設(shè)計(jì)規(guī)范與已經(jīng)證實(shí)的類似老設(shè)計(jì)規(guī)范進(jìn)行比較，進(jìn)行試驗(yàn)和演示、文件發(fā)布前進(jìn)行評(píng)審，它強(qiáng)調(diào)的是過(guò)程的正確行。潔凈廠房的潔凈度是否達(dá)到十萬(wàn)級(jí)，是需要驗(yàn)證的，可以用測(cè)試的方法來(lái)驗(yàn)證。新版GMP規(guī)定應(yīng)采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)。
確認(rèn)和驗(yàn)證的范圍
GMP確認(rèn)和GMP驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（SIA）來(lái)確定：
風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估就是量化測(cè)評(píng)某一事件或事物帶來(lái)的影響或損失的可能程度。藥品生產(chǎn)過(guò)程中不是所有的設(shè)備、系統(tǒng)、操作方法等都是都要確認(rèn)和驗(yàn)證。我們要進(jìn)行系統(tǒng)劃分，回答系統(tǒng)影響性評(píng)估表（SIAF）中的問(wèn)題，為所選擇答案提供詳細(xì)的依據(jù)，每份完成的系統(tǒng)表格均將能夠充分地確定系統(tǒng)是“直接影響”、“間接影響”還是“無(wú)影響”。我們必須對(duì)直接影響系統(tǒng)進(jìn)行確認(rèn)和驗(yàn)證。然后對(duì)每個(gè)直接影響系統(tǒng)進(jìn)行進(jìn)行質(zhì)量關(guān)鍵性評(píng)估，關(guān)鍵性評(píng)估將包括兩個(gè)步驟：確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），確定關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP），之后對(duì)關(guān)鍵的屬性和參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證和確認(rèn)，就解決了程度的問(wèn)題。
GMP確認(rèn)與驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
對(duì)GMP確認(rèn)或GMP驗(yàn)證的范圍和程度進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，分為兩個(gè)層次：
第一層次是對(duì)所有設(shè)施與系統(tǒng)、設(shè)備或工藝的評(píng)估，以此來(lái)確定確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍。即分析評(píng)估哪些項(xiàng)目若不經(jīng)過(guò)確認(rèn)或驗(yàn)證就極有可能導(dǎo)致上述不符合風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，盡而作出有必要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證的判斷和決定。
第二個(gè)層次是針對(duì)每個(gè)確認(rèn)和驗(yàn)證對(duì)象的評(píng)估，以此來(lái)確定具體確認(rèn)與驗(yàn)證工作的程度（深度和廣度）。即針對(duì)那些最有可能導(dǎo)致 “異?！卑l(fā)生，直接影響正常運(yùn)行或產(chǎn)品質(zhì)量的每個(gè)環(huán)節(jié)、關(guān)鍵參數(shù)屬性及關(guān)鍵參數(shù)范圍（研發(fā)數(shù)據(jù)和/或歷史數(shù)據(jù)）予以確定，重點(diǎn)確認(rèn)或驗(yàn)證這些關(guān)鍵點(diǎn)，確保確認(rèn)或驗(yàn)證工作的針對(duì)性和有效性。
例如用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)判斷“廠房與設(shè)施（含空氣凈化系統(tǒng)，壓縮空氣系統(tǒng)、制水系統(tǒng)等）、設(shè)備”確認(rèn)和驗(yàn)證的范圍和程度。
GMP確認(rèn)與驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)因素
視為具有“直接影響的因素”主要有：
（1）與產(chǎn)品直接接觸（例如空氣質(zhì)量）；
（2）用于提供某種輔料，或用于生產(chǎn)某種配料或溶劑（例如注射用水）；
（3）用于進(jìn)行清潔或滅菌操作（例如潔凈蒸汽）；
（4）用于保持產(chǎn)品的狀態(tài)（例如用于注射液中的惰性氣體）；
（5）用于生成用來(lái)判定產(chǎn)品是否合格的數(shù)據(jù)（例如電子批記錄系統(tǒng)，或關(guān)鍵工藝參數(shù)圖表記錄儀）；
（6）屬于可影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝控制系統(tǒng)（例如PLC、 DCS）而且沒(méi)有可獨(dú)立驗(yàn)證控制系統(tǒng)性能的系統(tǒng)。
屬于以上情況任何一項(xiàng)的即必須進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。
在制藥行業(yè)，執(zhí)行GMP是每個(gè)制藥企業(yè)的基本要求，而GMP中很大一部分工作在于實(shí)施并維持藥品生產(chǎn)質(zhì)量過(guò)程的“確認(rèn)與驗(yàn)證”狀態(tài)。
既然是體系，那就不是一個(gè)兩個(gè)的內(nèi)容，也不是分散不相關(guān)的拼湊組合，而是一種相關(guān)聯(lián)分層級(jí)的有機(jī)體系。形象的說(shuō)，就像一座房子，而不僅僅是一堆的磚頭、木材和水泥。
體系的要訣可以總結(jié)為“一個(gè)計(jì)劃、兩個(gè)層級(jí)、九大模塊、三類文件，持續(xù)運(yùn)行”。接下來(lái)，讓我一一給大家介紹。
1. 一個(gè)計(jì)劃——驗(yàn)證總計(jì)劃
驗(yàn)證總計(jì)劃是企業(yè)所有確認(rèn)和驗(yàn)證工作的總體綱領(lǐng)性文件，涵蓋所有需要確認(rèn)和驗(yàn)證的內(nèi)容，總結(jié)了企業(yè)確認(rèn)與驗(yàn)證的整體策略、目的和方法，同時(shí)明確職責(zé)、時(shí)間框架等關(guān)鍵信息。
為了制定驗(yàn)證總計(jì)劃，企業(yè)應(yīng)對(duì)所有的廠房、設(shè)施、設(shè)備、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，與生產(chǎn)、檢驗(yàn)、貯存相關(guān)的規(guī)程和方法進(jìn)行評(píng)估，保證需要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證的內(nèi)容在，并且要能反映其確認(rèn)和驗(yàn)證活動(dòng)的狀態(tài)。同時(shí)驗(yàn)證總計(jì)劃并非制定一次就可以長(zhǎng)期使用的，而是應(yīng)該定期回顧，及時(shí)更新，確保驗(yàn)證總計(jì)劃能夠持續(xù)滿足企業(yè)的需要。
2. 兩個(gè)層級(jí)——首次確認(rèn)與驗(yàn)證、再確認(rèn)與再驗(yàn)證
GMP第一百四十四條：
“確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。”
由此可知，確認(rèn)和驗(yàn)證工作并非做一次就可以一勞永逸，而是需要進(jìn)行維護(hù)驗(yàn)證狀態(tài)，進(jìn)行必要或定期的再確認(rèn)和再驗(yàn)證。這就形成了首次確認(rèn)和驗(yàn)證，再確認(rèn)與再驗(yàn)證兩個(gè)層次。
首次確認(rèn)或驗(yàn)證完成并通過(guò)后，還需要持續(xù)維護(hù)這種確認(rèn)或驗(yàn)證狀態(tài)。通過(guò)定期進(jìn)行回顧和評(píng)估，一方面可以確認(rèn)狀態(tài)是否依然可接受，另一方面及時(shí)發(fā)現(xiàn)漸進(jìn)性的變化，并采取相應(yīng)的措施，必要時(shí)進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證，而對(duì)于關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程則應(yīng)制定周期性再驗(yàn)證的計(jì)劃，以確保其狀態(tài)。
3. 九大模塊
九大模塊分為確認(rèn)和驗(yàn)證兩大部分，確認(rèn)按功能分為
設(shè)計(jì)確認(rèn)DQ：目的是確認(rèn)廠房、設(shè)施、設(shè)備等的設(shè)計(jì)方案是否符合預(yù)期目標(biāo)。所謂預(yù)期目標(biāo)說(shuō)白了就是客戶的需求，也就是常說(shuō)的URS。DQ是后面3個(gè)Q的前提，因?yàn)闆](méi)有設(shè)計(jì)，就建不好想要的廠房、配備不出想要的設(shè)施、做不好想要的設(shè)備。
安裝確認(rèn)IQ：目的是確認(rèn)廠房、設(shè)施、設(shè)備建造或驗(yàn)證是否達(dá)到設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。
運(yùn)行確認(rèn)OQ：目的是確認(rèn)建好的廠房、安裝好的設(shè)施設(shè)備，是否能運(yùn)行起來(lái)，運(yùn)行的效果是否達(dá)到了設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。
性能確認(rèn)PQ：目的在于確認(rèn)安裝好的設(shè)施、設(shè)備是否根據(jù)批準(zhǔn)的生產(chǎn)方法和產(chǎn)品技術(shù)要求持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出達(dá)到預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。
這四個(gè)Q也就是常說(shuō)的4Q，貫穿著廠房、設(shè)施、設(shè)備的生命周期全過(guò)程。GMP指南（第二版）中這張圖就能很好地說(shuō)明確認(rèn)與生命周期的對(duì)應(yīng)關(guān)系。
驗(yàn)證按目標(biāo)對(duì)象分為
工藝驗(yàn)證：針對(duì)生產(chǎn)工藝，驗(yàn)證一個(gè)生產(chǎn)工藝按照已批準(zhǔn)的工藝參數(shù)可以持續(xù)穩(wěn)定運(yùn)行并生產(chǎn)出滿足擬定標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，通常采用擬定的商業(yè)批量，以至少連續(xù)3批成功批次進(jìn)行驗(yàn)證。工藝驗(yàn)證對(duì)于確認(rèn)生產(chǎn)工藝的有效性至關(guān)重要，同時(shí)它也是一項(xiàng)涉及多部門合作的系統(tǒng)工程。
清潔驗(yàn)證：針對(duì)清潔方法或清潔規(guī)程，驗(yàn)證與產(chǎn)品直接接觸設(shè)備的清潔方法能夠有效清潔該設(shè)備，以確保產(chǎn)品不會(huì)受到來(lái)自于生產(chǎn)設(shè)備或系統(tǒng)的產(chǎn)品殘留、清潔劑以及微生物污染。
分析方法驗(yàn)證：針對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行，其在GMP中雖然只有寥寥數(shù)語(yǔ)，但并不能輕視它在“確認(rèn)與驗(yàn)證”體系中的作用。只有經(jīng)過(guò)驗(yàn)證或確認(rèn)的檢驗(yàn)方法才能被認(rèn)為可以輸出準(zhǔn)確檢驗(yàn)結(jié)果的方法，而無(wú)論在ICH Q2《分析方法驗(yàn)證》，還是在中國(guó)藥典（2020版）的相關(guān)指導(dǎo)原則（《9099分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》和《9101分析方法確認(rèn)指導(dǎo)原則》）都對(duì)其進(jìn)行了詳細(xì)的規(guī)定，可見(jiàn)其重要性和復(fù)雜性。
計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證：針對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行的驗(yàn)證。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，為了確認(rèn)其有效性，務(wù)必對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證，而它的驗(yàn)證又是另一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程。
運(yùn)輸確認(rèn)：針對(duì)那些對(duì)運(yùn)輸條件有特殊要求的物料和產(chǎn)品，還需對(duì)其運(yùn)輸條件是否符合批準(zhǔn)文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或企業(yè)要求進(jìn)行確認(rèn)。話說(shuō)GMP指南（第二版）將其放在驗(yàn)證項(xiàng)下，而非確認(rèn)，或許是應(yīng)為它是針對(duì)運(yùn)輸條件這種無(wú)形之外吧。
